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“最近投了几个县城里的组成生物学项目，”一位出资人告知动脉网，“还在看，假如沿着这个思路继续深挖，应该还能看到更多潜力项目。”谈及县城里的组成生物学项目，这位出资人兴趣盎然。他重视组成生物学赛道的时刻不短，做过许多职业，也看过许多项目，此番竟感觉发现了新大陆。

近年来，跟着越来越多的组成生物学项目完结前期验证，极低的商业化成功率，简直成为开创人和出资者的心病。究其原因，很少有组成生物学草创企业能够有用搞定两件事，即安稳的大规划出产工艺，和老练的终端产品运用商场。但组成生物学创业项目，却毕竟不或许绕开商业化而只谈技能。

县城里的组成生物学项目，逻辑很简略。这类项意图内核，一般是一家传统工业质料出产商，在发生晋级之际，挑选引进组成生物学技能来降本增效，被动地完结了组成生物学技能从基因修改到运用开发的完好链条，意外地交出一份组成生物学商业化的高分答卷。

当然，县城也并非组成生物学出资的世外桃源。“项目不好找，钱也不容易投出去。”前述出资人标明，虽然项目自身颇具潜力，但在关乎选品，关乎扩容的未来战略层面，县城里的开创团队与外部出资人，还比较难到达一致意见。

1、组成生物学走过技能荒漠

在许多要害环节中，组成生物学与生物发酵进程有着惊人类似。实质上，两者都是运用微生物的代谢功用，将糖、淀粉、纤维素、二氧化碳等质料，转化为意图产品。差异在于，不同于生物发酵只能经过试错来构建和完善工艺流程，组成生物学能够完结对产品的定量可控。

而这背面，底层逻辑在于组成生物学着重运用基因工程手法，对菌种的改造工艺、组成途径进行准确调控。在这个进程中，DNA测序、基因修改、DNA组成等前沿的生物技能，为组成生物学供给了精准调控的要害东西。

经过近半个世纪的开展和堆集，人们现已具有了在分子等级认知，乃至调控物质国际的适当实力。

首要是DNA测序技能历经三轮迭代，进入安稳的运用周期。DNA测序是组成生物学的根底，更是质控的要害环节。大规划基因组测序作业，能够供给天然界生物分子层面的信息，依据这些数据，研讨人员得以构建生物元件和设备。此外，经过DNA测序，研讨人员能够验证所制作出来的系统是否契合预期。

自开端的Sanger测序技能面世以来，DNA测序得到了快速开展，现已形成了由一代Sanger测序、二代边组成边测序、三代荧光单分子测序和四代纳米孔测序构成了测序技能系统，能够满意不同运用场景下，对测序读长、通量、速度、准确率的差异化需求。一起，DNA测序本钱更大幅下降。数据显现，自2001年以来，DNA测序本钱现已从近1亿美元/基因组下降到0.006美元/基因组。

然后是高效基因修改呈现，并继续优化。基因修改是将特定功用的基因元件，整合到用于表达终究产品的微环境中的要害环节。基因修改依赖于经过基因工程改造的核酸酶，也称“分子剪刀”，在基因组中特定方位发生位点特异性双链断裂（DSB），诱导生物体经过非同源结尾衔接（NHEJ）或同源重组（HR）来修正DSB，人工主导或搅扰这个修正进程，就能够把特定DNA序列进行删去或许刺进外源基因。

曩昔近30年间，基因修改技能继续迭代。1996年，*代代基因修改技能被规划出来，即经基因工程改造的锌指核酸酶(ZFNs)，敞开人工改造生命体的旅程。2009年，第二代基因修改技能，即类转录激活因子效应物核酸酶(TALENs)诞生。但这两代技能构建周期长，进程繁琐，难以进行高通量基因修改，极大约束了其推广运用。到2012年，CRISPR/Cas9基因修改技能呈现。与ZFNs和TALENs技能比较，CRISPR/Cas9的规划要简略得多，适用于任何分子生物实验室，而且本钱更低。此外，关于相同的靶点，CRISPR/Cas9有适当乃至更好的靶向功率。

最终是DNA组成的大幅度提质增效。现在，工业化DNA组成工艺，一般从化学组成寡核苷酸开端，更长的DNA分子则是以寡核苷酸为质料，经过酶促反响逐渐拼接和拼装得到。20世纪80年代，依据亚磷酰胺的DNA组成法被开发出来。寡核苷酸单步组成功率虽然已高达99.5%，但组成长度到达200bp时，产率即降至约35%，难以纯化得到意图片段，无法组成kb级长度的寡核苷酸。

跟着微阵列式DNA组成技能的呈现，组成所需的反响浓度更低，一起确保了本钱和组成的准确度。2021年，每Mb碱基组成的均匀费用已由20年前的超越5000美元，下降至0.006美元。未来，跟着第四代酶促组成技能的开展和老练，DNA组成有望进一步下降本钱，完结更大规划化出产。

现阶段，国内外现已有多家组成生物学企业依据前述底层技能，构建起强壮的菌株定向改造才干，完结了实验室层面的组成生物“造物”。比方，Ginkgo Bioworks依据组成生物学技能为Moderna公司出产新冠mRNA疫苗所需原材料酶、Genomatica的生物基BDO、1,3-丁二醇、尼龙已成功商业化、Demetrix致力于运用发酵技能出产大麻素，而Amyris则构建了全球*规划的自动化菌株改造途径。

从某种意义上讲，基因工程相关技能的老练，现已推进组成生物学技能的全球运用跑步进入第二阶段。

2、产业化更难？

在新的阶段，完结产业化出产成为组成生物学的中心使命。其间，出产规划扩展最为要害的环节，难度极大。而战胜产业化阶段的技能难题，却并非干流组成生物学创业团队所长。

如前文所述，组成生物学产品的出产规划扩展进程，实质与生物发酵的扩展进程一般无二，会集由发酵罐来完结。不过，出产规划扩展，并不是简略地将发酵罐标准不断扩展。由于跟着规划扩展，发酵水平往往会下降。关于组成生物学而言，完结规划化出产工艺，中心在于打破菌种改造功率，及工艺扩展作用两个大技能瓶颈。假如由具有安稳产能的化工企业来接棒产业化环节，或将为组成生物学的商业化难题供给新思路。

一方面，菌种改造的成果，在必定程度上决议了产品的转化率、出产速率及产值。组成生物制作的*步，需求依据方针产品的特性，挑选一个性状优秀的菌种，即底盘细胞，作为产品出产的宿主。关于前期的组成生物学企业而言，发现并认知适宜的底盘细胞，已然费时吃力。在此根底上，才干对生物体基因组特定方针基因进行改造和润饰，以到达改造微生物代谢途径的意图。这两个进程，检测着组成生物学企业生物学、基因工程学等多维度的复合才干。

进一步，出产速率的进步，依赖于组成途径中酶催化的反响功率，这便是出产实践中的另一个难点。化学品的生物组成途径，一般由一系列酶催化反响构成。在天然状况下，各个酶的催化功率难以到达和谐的状况。但在组成生物学的流程中，酶与酶之间的作用到达平衡、和谐的状况，却很难，一般需求协同多基因调控技能、基因动态调控技能、蛋白骨架技能等多种手法，才干有用优化组成途径。

另一方面，高效、低本钱的别离纯化工艺，对产品作用起重要作用，而这也是大多数早上的组成生物学企业的才干短板。

研讨开发高效低本钱的别离纯化技能，是完结产品产业化的重要环节。组成生物制作的别离纯化，即从杂乱的生物发酵系统中，得到高质量产品，也是决议生物制作大规划产业化实践的要害性进程和重要技能瓶颈。不同于传统化学别离，生物产品别离进程需求确保产品的生物活性，常需求低温、适宜的pH 和必定的耐受压力，因而对别离纯化技能存在较高的要求。此外，数据显现，后端的产品别离、提纯工艺本钱昂扬，在总本钱中占比超6成。关于一些高附加值产品，这个环节的本钱乃至到达9成。

现阶段，虽然从全球投融资数据看，一级商场上的前期资金更倾向于流向具有聚集特定产品开发的组成生物学企业，真实具有完善产业化才干的组成生物学立异企业却十分少。

从某种意义上讲，在从菌株构建到规划化出产的绵长、杂乱研制周期中，假如前半程的初始化检测凭借技能立异来打破不知道，后半程的商业化则需求产品才干的长时间堆集。这便让那些具有强壮的产品和途径才干的传统化工企业，登上了组成生物学的历史舞台。

3、传统产业的晋级需求

现阶段，在本钱、产能、环保等多重压力之下，越来越多的传统产业自动拥抱组成生物学。研讨标明，组成生物学现已在化工、医药、食物、农业等范畴中广泛运用。其间，组成生物学在化工范畴的运用最为老练。

依据麦肯锡猜测，未来10-20年，组成生物学估计将每年对化学品、动力等范畴的1600- 2700亿美元商场发生直接经济影响。在国内，组成生物学的影响力则或许更甚。传统产业方面，我国作为发酵大国，发酵规划已占全球发酵规划的60-70%，在相关的人才、技能、根底设施等方面堆集了丰厚的资源，也对组成生物学这类更前沿的出产办法提出了更大需求。

在传统产业中，天然产品结构杂乱，假如仅运用化学办法来组成，途径繁琐、得率低、能耗高、污染重。凭借组成生物学，构建合理的组成途径及菌种，无疑供给了完结环境友好的规划化出产新思路。详细而言，引进组成生物学，能够极大下降产品出产的能耗，进步产品质量，并为多元的产品开发供给更灵敏的技能途径。

首要，运用组成生物学来优化制作道路，将比传统石化道路的反响进程更温文、更节能低碳。与化学组成办法不同，这种办法运用天然原材料，在以细菌为主的微生物体内完结物质转化，进程条件相对温文。数据显现，与传统组成道路比较，组成生物学制作产品，均匀节能减排 30％~50％，未来潜力有望到达 50％~70％，一起削减环境影响20%~60%。如此高效的节能体现，无疑将极大推进工业根底原材料的化石质料道路代替、高能耗高物耗高排放工艺道路代替以及传统产业晋级。这也将推进组成生物学技能在更多元的产品场景下落地。

此外，部分依据组成生物学制作的产品具有明显的本钱优势。比方，1,3-丙二醇的组成生物制作与石油道路比较，质料本钱下降37%；巴斯夫公司开发的维生素B2，生物转化进程比化学进程本钱下降50%；丁二酸的生物法制备道路出产本钱比传统石化道路下降 20%。此外，华恒生物公司的厌氧发酵法出产L-丙氨酸工艺，其产品出产本钱和酶法比较能够大幅下降 50%。

其次，一些组成生物学制作具有技能的先进性，在产品质量方面更具优势。实践标明，饲料、食物添加剂等范畴需求旺盛的烟酰胺，选用化学-酶法新工艺后，可完结100%的原子经济性，战胜了化学催化道路中，烟酸到烟酰胺的胺化反响有4%烟酸残留而需求重结晶别离的问题，技能优势明显。此外，西格列汀选用生物组成办法完结的产品总得率和出产功率均明显高于化学组成办法。

第三，组成生物学制作所具有的途径效应，能够完结一个菌种出产多项产品。此前，运用组成生物学手法改造大肠杆菌，能够由葡萄糖组成正缬氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸等多种氨基酸。一起，在氨基酸的组成途径中，经过酮酸脱羧酶和醇脱氢酶又能够组成一系列高档醇，包含异丁醇、1-丁醇、2-甲基-1-丁醇， 3-甲基-1-丁醇以及苯乙醇等。

由此可见，组成生物学与传统化工业的交融开展，即前者助力后者转型晋级，而后者协助前者补齐商业化的要害环节，正在成为新的趋势。在老练技能系统的支撑，和巨大未满意需求的拉动之下，组成生物学或将催生更多的县城明星项目。