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该若何看待内卷？

坦率的说，有利有弊。对于任何一个行业而言，内卷未尝不是好事，由于只有内卷才会吸引大量资源投入，助推行业快速生长。

KRAS靶向药的研发就是云云。已往几十年，KRAS都被以为是“不能成药”的癌症靶点，这也限制了它的生长。但一切都在安进撞线之后获得改变。

入局KRAS G12C抑制剂领域的海内药企已不再少数，甚至可以说是卷出天涯。

放眼全球市场，一定不需要这么多KRAS G12C抑制剂。换句话说，相当一部门入局者将会成为泡影。

但依然会有人脱颖而出。焦点缘故原由在于，KARS升级赛已经最先。入局者中，不只有同质追随者，更有带着better梦想入局的选手。

他们或希望研发效果更好、平安性更高的药物，或希望战胜现有药物耐药的难题，或希望研发针对更多KRAS突变的抑制剂。

不难预见，在这些探索者的努力推动下，KRAS靶向药将会迎来一个又一个里程碑。

内卷的A面，是大部门药企将会成为泡影；但内卷的B面，则是KRAS靶向药的研发在加速向前。

01 降低毒性，向一线疗法挺进

KRAS靶点的竞争序幕才刚刚最先。

虽然安进率先冲线，Mirati紧随厥后，但KRAS G12C抑制剂尚有很大的扩展空间。当前获批的KRAS抑制剂，仅限于其它治疗失败的患者，也就是末线治疗。

对于一款肿瘤药物来说，只有尽可能的往前线推进，才气笼罩更多患者群体，带来更高的商业价值。

但现有的KRAS G12C抑制剂，往前线推进的难度不小。焦点缘故原由在于，毒性太大。

就拿安进的Lumakras来说，单药20%以上的三级副作用某种水平上已经限制了其使用。Lumakras希望借助团结疗法突围则是更难。

当Lumakras与多种差其余检查点抑制剂团结使用时肝毒性率攀升至30%以上，有时凭证组合的差异甚至高达60%。这一切都意味着，Lumakras将很难进入NSCLC的前线治疗。

也正因此，对于KRAS G12C抑制剂的研发来说，降低毒性至关主要。这也是当前药企起劲的偏向。

例如，礼来就示意，其KRAS G12C抑制剂LY3537982的毒性要显著低于先辈们。

凭证礼来最新宣布的1期数据，在LY3537982单药治疗组中，仅4.8%患者发生≥3级治疗相关不良事宜。这些数据有助于将LY3537982与其它尺度治疗联用，一线治疗癌症患者。

不仅是礼来，罗氏、Frontier Medicines和Quanta Therapeutics等小型生物手艺公司也均示意，自己研发的药物有望在未来击败安进等*者。

至于效果若何，让我门继续看下去。

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02 曲线突围，拯救耐药患者

固然，突围之路有多个选项。某种水平上来说，拯救耐药患者也是一个前途灼烁的路径。

肿瘤治疗*障碍是耐药性一定会泛起，KARS靶向药也难以制止这个问题。凭证现有研究来看，KARS G12C抑制剂治疗后的患者耐药性问题就极为突出。

继发性耐药发生的机制较多，不仅包罗肿瘤细胞发生新的突变导致耐药，更包罗上下游信号通路的抑制，甚至包罗鳞癌到腺癌之间的转换等。

这也导致，KRAS-G12C抑制剂治疗后耐药患者的比例不在少数。一项研究显示，接受Mirati公司adagrasib治疗后的患者，45%发生了耐药性，其中18%的患者存在多重耐药机制。

向来，耐药患者存在较大的临床未知足需求，也就意味着广漠的商业时机。现在，也有药企最先瞄准KARS G12C抑制剂耐药患者这一群体。

*者依然是礼来。

在今年AACR年会上，礼来宣布的LY3537982的1期临床试验效果显示，其还纳入了接受过KRAS抑制剂治疗的患者。

凭证效果来看，在14位曾接受过一种KRAS抑制剂治疗的患者中，总缓解率为7%，疾病控制率为64%。

相比于初治患者38%的总缓解率和88%的疾病控制率，LY3537982针对经治患者的效果并不算突出。但不管怎么说，其依然有望给更多患者带来继续生计下去的时机。

03 走出G12C，靶向更多KRAS突变体

除了知足更为前线以及耐药的需求，药企们的探索还包罗走出G12C，靶向其它KRAS突变体。

KRAS靶点突变位点太多，被分成了诸多细分子集，包罗G12C、G12D、G13D突变等等。

极端盘据的情形下，KRAS靶点细分子集的患者群体规模并不大。

以美国市场为例。如下图所示，虽然美国每年新发肿瘤患者中，KRAS突变患者数目跨越10万人。但占比最高的G12D突变，新发患者人数不外5.1万人，而像G12V、G12C等则是更少。

但不管怎么说，这些群体都有极大的临床未知足需求。随着KRAS G12C抑制剂完成了历史性的突围，靶向其它KRAS突变体的大战也已经打响。

现在，KRAS G12D抑制剂领域研发最为火热。今年的AACR年会上，Affini-T Therapeutics、Quanta Therapeutics以及安斯泰来等药企均带来了靶向KRAS G12D突变体在研新药的最新希望。

海内药企也没有落下，包罗恒瑞医药、加科思、艾力斯、益方生物等药企均在领域加速结构。

与此同时，泛KARS突围战也已经打响。所谓“泛KARS”，指的是针对所有KARS突变，更为艰难但价值也更大。

虽然距离完全攻克KRAS靶点尚有难题，但在KRAS G12C突变领域迎来突破之后，针对KRAS突变的药物研发，已经迎来黄金时代。

对于创新药研发来说，内卷会祛除价值，但也会加速新价值的缔造。