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2023年5月17日，恒瑞医药相助同伴Elevar Therapeutics宣布，已向FDA提交了新药申请，将卡瑞利珠单抗（PD-1单抗）与阿帕替尼（VEGFR2抑制剂）联用，一线治疗不能切除肝细胞癌患者。

这是恒瑞在创新药出海上的一次有力的实验。早在一个月前恒瑞年报业绩会上，治理层就示意今年公司外洋事情重点之一即是双艾疗法在外洋的申报，中央距离不到一个月，恒瑞的临床执行能力照样配得上其“一哥”的职位。

而双艾疗法其中之一即是恒瑞已往几年重点押注的产物PD-1，因此这项申报也被赋予了另外一层意义，即和其它几家主打PD-1的Biotech一起同台竞争。

PD-1，这个被赋予了太多意义的单品，某种水平上是海内创新药的一个符号，既象征着海内新药创制能力从弱到强的转变，也反映了海内对高景心胸领域一拥而上的一种“从众态势”。恒瑞的这项团结疗法的申报，也算是从狂热到镇定之后，以平时心态去介入的一次外洋对中国创新药开发能力的大考。

问题并不容易。

肝癌领域里这两年涌现出不少能称得上“惊艳”的数据，已经罗氏走在了前面，而且已经获得FDA的认可；默沙东的PD-1 TKI数据折戟，在于没能证实团结疗法比仑伐单药更有用。而恒瑞，虽然证实了比既有的指南优效，但在和默沙东同样的问题之下，又该若何去和FDA的委员会争执？

但无论若何，恒瑞的这次申报更像是一场豪赌，若是真的能乐成，无疑是对整其中国的创新药能力的认可。

1、大赛道里的险途

众所周知，肝癌是个大赛道。停止2020年，全球共有90万左右的肝癌患者。而在每年的新增患者中，有近一半来自于中国。

和这个重大市场不协调的是，肝癌的治疗手段又极其穷困。其中，切除是最常用的，但效果并不理想。中国科学院院士樊嘉在媒体采访时先容，接受根治性手术切除的肝癌患者5年复发率达40%-60%，5年生计率仅为50%-60%。

不管是中国照样其它国家，一线疗法中使用时间最长的当属拜尔的分子靶向药物索拉菲尼，用于无法手术切除的晚期肝癌患者。但该药的临床效果异常有限：PFS（无希望生计期）167天，而抚慰剂组为84天；MOS（中位生计期）10.7个月，而抚慰剂组为7.9个月。同时，它还存在着严重的耐药问题。

在这种情形下，围绕晚期肝癌治疗的研发大战早早打响。其中略占优势的是卫材的仑伐替尼，在与索拉菲尼头对头试验中，ORR（客观缓解率）乐成翻倍（24.1%：9.2%），PFS显著优于索拉菲尼（7.4：3.7月）。

在种种团结疗法成为肿瘤界趋势后，靶向团结免疫治疗为晚期肝癌治疗打开思绪。和传统的单药治疗差其余是，团结疗法可以同时阻止免疫逃逸以及改变肿瘤的微血管异常，以是常见的组合是免疫检查点抑制剂 抗血管天生靶向药物。

罗氏的T A（贝伐珠单抗 阿替利珠单抗）疗法被*证实有用。自2019年这项名为IMbrave150的临床数据亮相以来，就被公认取得了里程碑式的成就。在头对头试验中，T A方案组的MOS到达了19.2个月，而索拉菲尼组为13.4个月，殒命风险下降34%(HR 0.66)，疾病希望风险下降35%(HR 0.65)。

2020年5月，FDA批准T A方案用于肝癌一线治疗，同年10月获得NMPA批准。在2021新版NCCN指南中，T A被推荐为晚期肝癌一线靶向免疫治疗的*优选方案。

可以说，罗氏的T A开启了肝癌免疫团结治疗的时代。但也由于临床效果精彩，一众同期或后期的团结疗法无法逾越，市场也进入了长时期的幽静期。

“可乐疗法”（仑伐替尼 帕博利珠单抗）由于在早期临床中展现出的惊人效果，曾经被寄予厚望。凭证其Ⅰb期研究KEYNOTE-524，在招募的30名患者中，ORR为42.3%，单从数据效果上来看比T A的30%加倍优异。也因此，“可乐疗法”在2019年7月获得了FDA授予的突破性疗法认定。

当所有人都信托这款疗法能复刻T A的乐成时：去年八月，默沙东和卫材却宣布“可乐疗法”在一线治疗晚期不能切除肝细胞癌患者的III期LEAP-002研究中，未到达总生计期和无希望生计期的双重主要终点。

厥后业内复盘这次失利时，总是会提到对照组的设计问题：若是那时LEAP-002选择了抗肿瘤活性相对较低的索拉菲尼，这次临床说不定可以乐成。但事实上，之以是选择仑伐替尼做对照，是由于羁系方面临肿瘤的团结治疗有要求：即需要疗效析因，清扫无效药物混在团结治疗中一同获得审批。

也就是说，在仑伐替尼已经是一线疗法的基础上，试验必须证实加上帕博利珠单抗后简直增强了疗效。

反之，T A之以是能这么容易地获得乐成，也是由于二者单药对晚期肝癌的治疗效果原本就不太好，ORR都不足20%。以是，从FDA对团结治疗的临床设计要求来看，单药自己的起点有多高，决议了试验难度的门槛有多高。

除了“可乐疗法”之外，各大药企也在探索差其余药物组合。好比以O Y（纳武利尤单抗 伊匹木单抗）为代表的双免疫疗法，通过靶定两个差其余检查点，来实现机制的互补和协同。虽然有一定疗效，但也具有较大的副作用，不及T A只能退居二线方案。

在海内，和“可乐疗法”类似的“PD-1 仑伐替尼”的临床还前途未卜。其中包罗君实生物的特瑞普利单抗 仑伐替尼，基石药业的舒格利单抗 仑伐替尼，康方生物AK104（PD-1/CTLA-4双抗） 仑伐替尼都正处于要害的Ⅲ期阶段。

而信达所做的“双达组合”（信迪利单抗 贝伐珠单抗类似物）沿用的也是T A蹊径。这款疗法虽然临床数据上略差于T A，但价钱仅为1/6，年治疗用度约12万左右。

在这个意义上，恒瑞的“双艾组合”和T A、以及信达所做的偏向类同，也是PD-1 VEGF 组合的玩家。同时，它也取得了不错的临床数据：中位总生计期（OS）到达22.1个月，是现在晚期肝癌一线治疗最长OS获益组合。

但总的来说，免疫治疗团结疗法在近几年已经出现出趋同和模拟的趋势，这也使得FDA在审批时加倍郑重。“FDA的态度就是，要通过审批必须要比之前获批的药显著更好才行，究竟价钱未廉价。若是效果和机制都差不太多，那可能就会遇到一定的上市阻力。” 一名领会FDA审批的人说。

2、双艾背后的思量

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“双艾组合”在美国递交上市申请，是基于 III 期临床试验CARES-310，对照组是索拉非尼，主要终点为 IRC 评估的PFS和OS，要害次要终点为ORR。

一名熟悉FDA审批的业内人士对此示意，此次申请存在许多不确定因素，其中最主要的可能在于现在宣布的临床数据并不比T A有显著优势。究竟，T A的通过提升了肝癌团结疗法的门槛，且两者都接纳老药索拉菲尼作为对照组，然则双艾组合的OS效益却更弱一些，风险比（HR）为0.62，高于T A的0.58。

在许多人看来，这是恒瑞想要突破现在国产PD-1出海逆境的奋力一搏。

这次申请，也使得恒瑞成为信达、君实、百济、天晴之后，第五家正式向 FDA 提交上市申请的国产PD-1药企。此前，PD-1出海大战陷入僵持。去年三月，信达的信迪利单抗正式受到来自FDA的拒信，而君实的特瑞普利单抗、百济的替雷利珠单抗，都还在焦灼地守候最终回复。

可以说，若是这次恒瑞能够让卡瑞利珠单抗乘上团结疗法的顺风车，它将成为这场持久战的破局者。

但现在来看，远景并不乐观。

首先，非亚洲患者占比低是一个方面：Elevar的CMO Jan Van Tornout 曾示意，由于疫情缘故原由，该研究招募了17.3%的非亚洲患者，低于 FDA 20%的期望。同时，试验在美国仅有8其中央，而在美国和欧洲等国家，丙肝是晚期肝癌的主要诱因，因此这方面的忽略也会带来审批的问题。

“现在已知的风险照样很显著的：不是US/NA数据，单药也没有获得通过，尤其思量到现在的出海的阻碍。恒瑞也和FDA有过Pre-NDA相同，但不知道FDA是怎么建议他们的。”上述业内人士弥补道。

只管云云，恒瑞之以是选择冒险，也是由于对产物有一定信心。

在海内，2022版肝癌诊疗指南中，“双艾组合”由2020年指南中一线治疗备选方案升级为*治疗方案之一，证实了该疗法的突破性作用。

而对单药来说，卡瑞利珠单抗在美国也有一定的申请履历。2021年4 月 ，恒瑞宣布美国 FDA 授予卡瑞利珠单抗孤儿药资格认定，用于肝细胞癌顺应症。

但这种履历只限于对药物的顺应症开发阶段有用，究竟之前遭拒的信达手里也拿着一把孤儿药认定资格，但这并没能改变它最终申请失败的了局。

而且，更廉价的上市价钱也不会决议FDA的选择。“FDA不会由于药品更廉价而买账，之前礼来已经获得了这个教训。其中的一个缘故原由在于：美国总是会有越来越多的新药作为替换方案。” 上述业内人士说道。

“最要害的是，T A在2020年刚刚通过FDA新药申请。统一赛道的药你在外洋做，尺度疗法和在美国做是纷歧样的。由于美国总是有新药，‍‍以是你的尺度疗法已经在人家看来算是过时了。你使用的比照组人家现在都不用了，那你纵然证实了比比照组更优又有什么意义？这个跟FDA之前拒了礼来的申请是一样的原理。”上述熟悉FDA的人说到。

同时，由于卡瑞利珠单抗并没有获得FDA批准，纵然临床证实团结疗法比单药更有用——即上述的疗效析因，也是徒劳。“没有足够的数据支持你的单药有用，纵然是早期研究效果还不错，FDA也不会认可你的团结疗法有用。”这位人士弥补道。

3、没有鲜花的掌声

但恒瑞的冲锋，纵然是失败，对于公司生长而言也并不是全无利益。

在近期的恒瑞业绩交流会上，一名业内人士示意：现在公司的国际化计谋正在举行对照大的调整，外洋相助层出不穷，好比和treeline的相助，通过外洋相助同伴资源开发外洋市场。由于地缘政治、资源市场等缘故原由，现在以对外授权为主要目的。

从2018年至2021年，恒瑞医药的外洋收入占营收比重一直低于4%，因此对于恒瑞来说，团结疗法的一个作用还在于连结更多的外洋相助。Elevar是阿帕替尼的外洋权益持有者，与恒瑞卡瑞利珠单抗的联用临床相助在 2018 年 10 月杀青。换句话说，通过FDA申请，恒瑞可以更好地和对外授权方实现绑定。

更况且，现在药企的PD-1出海都奔着扩展顺应症的偏向。卡瑞利珠单抗在海内已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤种中获批8个顺应症。若是这次作为肝癌新药FDA申请乐成，那也就为之后的其它顺应症申请打好基础；而若是失败，也还可以再实验其它顺应症的申请。

同时，双艾组合的申请对市场信心的提振也有极大作用。

上述业内人士示意：“我之前见过FDA很直接地告诉公司不要提交申请，但公司照样提交了。其中的考量可能在于：公司需要在短期内拉动股价，以是FDA拒绝了着实他们也并不意外。”

恒瑞也有一些市值治理的“嫌疑”：公司去年把研发资金很大一部门资源化了，这个做法无可厚非，但相比此前恒瑞一直在财政上以最苛刻要求自己的情形有所差异，恒瑞也最先需要做一些知足资源市场预期的事情。

以是，和申请新闻险些同时到来的是：5月15日，恒瑞医药公布通告称，公司拟以6亿元至12亿元回购股份，回购价钱不跨越70.14元/股。

在资源隆冬已经最先泛起融化迹象的现在，若何能聚拢起*批市场介入者的信心，是各大药企行动前的一定考量。而恒瑞通过发出向外洋进军的信号弹，已经向所有人表达了自己的态度。

回到这次申报上，以恒瑞在临床上的执行效率，出海并不是一件需要太多准备的事，恒瑞此前在这块声音寥寥，更多是作为一家稳健型的企业选择在自己的优势场（本土市场）里继续深耕。

而现在恒瑞也官宣要带着重磅产物进军FDA，也正式宣告了中国的创新药企，真正到了一个走向全球化的时代关口。